组织工程尚未开发的潜力:阻碍其发展的三大障碍

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再生医学是一个跨学科的领域,包括组织工程、细胞治疗和基因治疗先进疗法,发展迅速,其特点是突破性的治疗进展有可能改变医疗保健提供者提供护理的方式。如图1所示,细胞和基因疗法在过去十年中获得了发展,投资和上市产品数量的大幅增加证明了这一点。相比之下,组织工程投资和产品商业化却相对滞后(1.).有1000多家公司正在开发细胞和基因疗法,但其中只有约130家公司正在探索组织工程医疗产品(TEMP)作为再生疗法的可行来源。

图1: 细胞治疗、基因治疗和组织工程的时间比较(来自再生医学联盟的数据,2020年7月)

根据我们的分析,我们认为,与细胞和基因疗法相比,组织工程药物产品的延迟成熟主要是由于TEMP的相对复杂性更大。复杂性从这个意义上讲,指的是药物产品的结构组成和相关的制造过程。这种复杂性的提高表现为组织工程领域的三个相互关联的困难:复杂的制造、模糊的监管和不足的补偿。

复杂制造
由于所需的原材料、质量控制的不确定性以及扩大生产能力的困难,TEMP的制造相对比细胞和基因疗法更复杂。这些问题阻碍了一些公司开发TEMP。一些面临此类问题的公司未能收回成本投资成本。例如,Smith&Nephew在制造用于治疗糖尿病足溃疡的皮肤移植组织工程皮肤替代品方面面临着扩展能力的困难。尽管获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准皮肤移植显示出临床上的益处,但却屡屡未能盈利——部分原因是其复杂的制造要求。

与细胞和基因疗法相比,组织工程产品需要细胞、支架和信号分子形式的额外原材料,这些原材料并不总是容易根据预定配方组合。TEMP生产中使用的原材料的数量和类型对最终产品有显著影响。

图2: 投资者信心下降导致临时工商业化的“死亡谷”(来源:CRA分析)

生物制造商必须仔细评估和平衡每种所需成分,并确定它们如何影响药品的有效性“哪些信号分子诱导适当的细胞分化?支架是否为细胞生长和血管化提供了合适的环境?最终产品是否具有适当的结构和机械性能?”对于大多数生物制造商来说,这些问题的答案在很大程度上仍不确定。

其他困难包括确保TEMP的质量控制、一致性和再现性。关键质量属性(CQA)的在线无损检测选项有限,在制造过程完成之前准确评估TEMP通常是不可行的。一般来说,TEMP是通过人工将患者体内的细胞与支架生物材料相结合来制造的。这在准备扩大生产时带来了相当大的挑战。当TEMP制造制造商建立了概念证明。但随着其产品向更大规模发展,这些公司将需要投资基础设施和先进技术,以快速扩大生产规模,并确保最终产品质量和再现性。

模棱两可的规定
TEMP缺乏明确的监管途径也限制了其发展。现有的监管途径没有适当地解决TEMP增加的复杂性。TEMP制造商应在临床开发期间尽早与FDA和其他监管机构合作,以符合批准的监管要求。双方需要就所需的临床数据量达成一致,这通常是有限的(2.).

TEMP制造商还需要确定对其产品的制造过程的适当评估。对于CQA的在线无损检测,几乎没有可用的选项,这可能会使证明生产质量和一致性变得困难。如果制造商能够证明适当的质量和一致性水平因此,监管机构可以更容易地将一种产品与另一种产品区分开来,并就如何最好地监管临时产品做出系统性决策(3.).近年来,一些监管机构在简化TEMP监管方面取得了相当大的进展,但监管机构和生物制造商应在整个临床开发过程中继续经常相互接触,以协调最有效的解决方案。

报销不足
普遍接受的标准缺乏对治疗性细胞和基因疗法以及TEMP的准确评估和补偿。治疗性疗法可以通过单一或有限数量的应用剂量产生长期效益,这些剂量的评估基于其临床效益、对患者生活质量的影响、整体医疗系统成本通常,由于其高昂的前期成本,治疗性疗法已被广泛审查,提出了如何为其提供资金的问题。

世界各地的医疗保健系统,包括欧洲的国有化单一付款人医疗保健系统和美国的分段多层次医疗保健系统,他们正在努力发展他们的政策和补偿策略,以解决与治疗性细胞和基因疗法相关的许多独特和复杂的因素。行业利益相关者正在合作并考虑替代报销模式(例如,成本分摊、基于价值的合同)和/或融资模式(例如,再保险、分期付款和消费者健康贷款),以更好地支持这些疗法。为治疗性细胞和基因疗法开发的新的和新兴的补偿模型可以在未来几年应用于TEMP,以帮助医疗系统有效地评估和补偿昂贵和复杂的产品(4.).

克服障碍
复杂的生产过程以及监管途径和报销协议方面的不确定性所带来的困难导致投资者和临床对TEMP的信心下降。生物制药行业的大多数投资者了解研究疗法所涉及的不确定性和风险。但增加的复杂性TEMP的缺乏导致了该领域的投资不足。相关风险似乎超过了创新TEMP的承诺,在临床开发阶段造成了新型TEMP的瓶颈,并降低了其商业化的可能性。

但是随着细胞和基因疗法的发展和投资的不断推进,他们的开发人员、制造商和其他利益相关者的经验教训可能会被应用到组织工程部门,以帮助促进临时性的发展。利益相关者团体,如付款人、监管者和制造商必须考虑合作频率。在TEMP临床开发过程的早期和早期,根据监管和制造协议进行调整。制造商可能还需要优化生产策略方面的专业知识,以确保可靠、可重复和一致的制造过程,并可快速扩展到商业化(5.).

工具书类
1.Ghaemi R、Siang LC、Yadav VG。提高组织工程产品的翻译率。健康顾问。小地毯8(19) 2019: 1900538;https://doi.org/10.1002/adhm.201900538.

2.加德纳J,韦伯斯特A.《生物医学新颖性的社会管理:促进再生医学的翻译》。社会科学与医学。156, 2016: 90–97;https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2016.03.025.

3.Kim YS等人,《2011-2018年美国组织工程市场概览》。组织工程A部25(1–2) 2018: 1–8;https://doi.org/10.1089/ten.tea.2018.0138.

4.Mount N等人,《基于细胞的治疗技术分类和转化挑战》。菲洛斯。反式。R.Soc。隆德。B生物。Sci. 307(1680) 2015: 20150017;https://doi.org/10.1098/rstb.2015.0017.

5.O'Donnell BT等,超越了目前阻碍组织工程和再生医学方法广泛传播的限制。正面比昂。生物技术公司。7, 2019: 95;https://doi.org/10.3389/fbioe.2019.00095.

通讯作者列夫·格洛文他是副总统,安德鲁·汤姆森是一名咨询助理,并且杰克·维拉斯是马萨诸塞州波士顿克莱伦登街200号Charles River Associates(CRA)生命科学部门的助理,邮编02116;lgerlovin@crai.com.

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