大规模制造细胞和基因疗法的困难

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图1:平均的商业制造挑战

从大规模生产一刀切的畅销药到小规模加工个性化疗法,生物制药行业在过去十年中经历了一场革命。其中最突出的里程碑是开发高级治疗药物(ATMP)这些研究密集型疗法中有1000多种正在通过临床试验向潜在的商业化生产发展。细胞和基因疗法(自体和异体)针对许多不治之症和疾病,包括自身免疫性疾病和癌症。根据CRB为其研究收集的调查数据,尽管ATMP潜力令人兴奋,但开发商和制造商仍面临相当大的困难视野:细胞和基因治疗报告(https://go.crbusa.com/2020-horizons-atmp)(图1)。我们的研究发现

  • 缺乏满足当前和未来需求的商业良好生产规范(GMP)生产能力
  • 自动化和优化流程的需要
  • 将开放式和手动操作扩展到商业生产所需的自动化和封闭式处理的斗争
  • 需要从贴壁细胞培养过渡到悬浮细胞培养,以最大限度地扩大可扩展性
  • 缺乏管理和操作新工艺设备的熟练且可用的专业知识。

我们的研究数据收集自近150家行业领导者,反映出制造商需要设计和建造灵活的设施,以适应未来工艺改进和每两年到五年不断变化的技术。不断发展的优化将使生物制造商能够为扩大或缩小规模做好准备以GMP商业化生产满足未来需求。

图2:(顶部)从事内部制造、外包或两者结合的受访者百分比;(底部)正在从事合同制造组织(CMOs)或合同开发和制造组织(CDMOs)的受访者指出了这样做的驱动因素。

需要更大的商业GMP生产能力
毫不奇怪,近四分之三的受访者正在与合同制造组织(CMO)或合同开发和制造组织(CDMO)合作以克服这些障碍,理由是缺乏GMP制造能力是他们外包的主要原因(图2)。然而,这不是一个简单的解决方案。CMOs正在经历影响行业其他部分的同样的容量紧缩,导致等待时间可能长达两年。为了满足不断增长的需求,CMOS / CDMOS也需要考虑灵活性,因为他们投资于新的设施。

我们的研究发现,缺乏熟练和可用的劳动力是另一个重要因素,这是可以理解的,考虑到ATMP行业在过去十年的高度技术发展。在过去的60年里,我们已经看到这种现象在每一个高科技产业的诞生中重复出现,包括20世纪70年代和80年代的重组DNA技术。新行业的早期进入者倾向于聘用博士级别的员工,atmp正出现这种情况,因为公司试图将台式技术应用到强大的商业环境中。将产品从工作台运送到洁净室需要高度熟练、训练有素的人员。CDMOs可以提供这方面的专门知识,但它们也面临着建立熟练劳动力的任务。

图3:(上)过程自动化和封闭细胞处理系统被认为是对受访者影响最大的技术进步。(下)A级生物安全柜在B级环境中是最常用的洁净室系统。

过程自动化和封闭单元处理系统的潜在影响
据调查对象称,对无菌制造的需求推动着最具影响力的技术进步。他们中的大多数人将过程自动化(72%)和闭孔处理系统(68%)列为影响其制造决策的最重要技术进步(图3)。

过程自动化是受访者的一个关键考虑因素,因为全细胞处理和基因修饰是技术敏感的过程,具有很高的失败风险。由于细胞疗法是静脉引入的,不能进行最终灭菌,因此在制造过程中需要的全细胞处理必须在r无菌条件,以防止产品之间的交叉污染和生产环境中的培养物污染。任何轻微的工艺变更或人为错误都可能危及批次。

对受访者来说,同样重要的是采用封闭式处理系统,这提供了许多优势。减少过程中的接触点可以最小化或消除污染风险。它还可能导致洁净室要求的降低。虽然C级洁净室中的封闭式单元处理系统目前占洁净室环境的25%,但我们预计在几年内,这一数字将增加到近75%。关闭和自动化流程可提高速度、质量控制、设计灵活性和获得监管批准的途径。

设计灵活的ATMP设施也可能存在问题,具体取决于要进行的治疗类型。例如,自体治疗设施的设计必须考虑到监管链和身份,因为此类产品是针对个别患者的静脉到静脉治疗。对于此类情况,质量控制实验室占用更多的flo或比其他类型的治疗占用更多的空间,因为每批都必须进行测试,即使批量很小。当必须增加自体细胞治疗的产量时,必须缩小而不是扩大一个过程,以增加更多的处理单元。相比之下,异基因治疗的批次需要更少的质量测试空间,并且可以通过体积,因为它们包含许多剂量,用于治疗大量患者。灵活的设计将考虑自动化和未来的技术发展,因此生物制造商可以消除昂贵的改装或扩大设施占地的需要。

我们预计,随着制造商从粘附培养转向悬浮培养,生物加工也将发生变化(图3)。鉴于锚定依赖性细胞培养的生产选择和人工操作有限,这是一个重要的考虑因素。悬浮培养可以在过程的早期实现自动化,并且可以消除粘附培养-体积限制。这些平台是异基因细胞治疗的理想平台,它们有助于提高这些产品的产量。

根据研究参与者的说法,与当前的手动填充技术相比,机器人填充有望促进放大(图3顶部)。隔离器的使用也有助于将高度机密空间的平方英尺缩小为房间内的一个盒子。如果不可能使用完全封闭的系统,则隔离器是一种无菌处理替代品,并且隔离器可以消除a级生物安全柜的使用,当采用较低级别的房间分类时,可以降低操作成本。ATMP隔离器不同于传统上用于大规模灌装操作的隔离器。更紧凑、定制的版本符合封闭流程的最终目标。然而,ATMP隔离器代表着沉重的资本投资,可能比一些定制设计更昂贵。

图4: 研究参与者被要求对他们在迈向商业制造业方面面临的最大挑战进行排名(1=最关键,7=最不关键)。到目前为止,排名最高的因素是流程开发和优化。

流程开发和优化是最大的挑战
在过去10年里,从临床生产到商业生产的技术发展迅速。很容易理解为什么流程开发和优化是受访者最关心的问题(图4)。
用于研究和临床试验的小规模生产的细胞处理设备可能具有开放式连接,需要a级环境和B级背景加热、通风和空调(HVAC)分类进行保护。这种方法不适合每年处理数千剂,这就强调了向可在C级或更低环境中运行的封闭式细胞处理系统过渡的重要性。这一领域的变化速度使生物制造商只有几年的时间来学习和采用当前的创新。要从开放式、手动的临床生产流程扩大到商业生产,需要以高昂的成本大幅增加员工人数和占地面积。

研究参与者表示,在转向商业制造业时,吸引熟练且可用的劳动力是一个重大困难。采用新技术需要大量专业知识和设备,而生物制造商仍在努力理解和完善这些知识和设备。例如,在现有的基因修饰平台中,自体和异体基因修饰细胞疗法的制造商主要依赖病毒载体(分别为79%和74%)。将改变的遗传物质传递给细胞的第一代载体比最近的发展更受欢迎,包括信使RNA(mRNA)(35%)和基因编辑技术,如聚集的规则间隔短回文重复序列(CRISPR)(28%)。尽管受访者表示他们是否会切换到另一个ATMP平台存在很大的不确定性,但19%的受访者预计会切换,15%的受访者表示这将在未来三年内发生(图5)。尽管在病毒载体方面有着丰富的经验(总会有一席之地),但最近推出的平台要求员工具备不同的技能,使用不同的流程,严格、忠实地开发和应用以获得一致的结果。

在本报告中,CRB的主题专家深入研究了ATMP领域面临的一系列重要问题,发现该行业对未来充满乐观,但面临着资源和风险这两个痛点。下面是我们探讨的一些问题。

图5:(a)研究参与者报告他们是否预期在未来转向另一种基因修饰技术。(b)回答“是”的人表示他们预计多快转换和(c)转换哪种技术。TALEN是转录激活因子样效应核酸酶;CRISPR是有规律的间隔短回文重复簇;mRNA是信使RNA;Cas-Clover是Demeetra AgBio商标。)

多种模式:生物制造商和CMOs都面临着同样的灵活性需求,以灵活地解决市场中不断变化的需求。CMOs必须响应不断变化的客户需求。将ATMP生产活动放在室内的生物制药公司有复杂的产品管道,需要灵活地同时开发不同的模式。超过一半的受访者表示,他们希望在未来两年内采用多模式解决方案,这表明灵活性、可伸缩性、运营效率和上市速度是主要驱动力。

设施优化:近80%的调查对象将工艺开发和优化列为细胞和基因治疗平台的三大商业制造挑战(图4)。大多数受访者还提到了其流程的可变性或不确定性以及主要运营问题中的监管考虑因素。超过三分之一的受访者表示,他们担心或担心设施可实现的吞吐量。

项目交付:三分之二的受访者会考虑一种“交钥匙”或“端对端”的项目交付方式,将项目从设计转移到运营。但当被问及采用“交钥匙”方式进行项目交付的障碍时,近三分之一的受访者表示,市场上缺乏对端到端产品的组织意识。其他抑制因素包括有限的采购流程,以及人们普遍认为单一来源的解决方案会产生过度的风险。

过程和设施设计中的灵活性规划
考虑到受访者在考虑商业规模的内部制造时面临的挑战,必须将重点放在封闭、自动化和适应性设计上。场地和设施布局的灵活性对于考虑新兴设备创新和为未来ATMP产品腾出空间至关重要。

理想情况下,这种前瞻性的商业设计方法将允许生物制造商战略性地采用突破性技术和新的自动化解决方案。因此,开发人员将拥有塑造细胞和基因疗法未来所需的控制力和灵活性。

相应的作者艾伦·布雷姆(allan.bream@crbgroup.com)是一名生物工艺专家布里塔·萨尔兹曼(布里塔。salzmann@crbgroup.com)是CRB的ATMP流程专家。

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